中新網(wǎng)北京3月20日電 (記者 孫自法)多重耐藥真菌病原體導(dǎo)致的感染對人類健康構(gòu)成嚴重威脅，探索研究破解耐藥性的治療藥物至關(guān)重要，因而備受關(guān)注。
國際學(xué)術(shù)期刊《自然》北京時間3月20日凌晨在線發(fā)表中國科學(xué)家團隊最新完成的一篇藥物發(fā)現(xiàn)論文指出，他們從超過31.6萬種細菌基因組中篩選基因簇，研究發(fā)現(xiàn)一種新的臨床前化合物，其對多重耐藥病原體表現(xiàn)出很強的抗真菌活性。
本項研究成果相關(guān)示意圖。王宗強 供圖這一藥物名為mandimycin，是抗真菌微生物產(chǎn)物多烯大環(huán)內(nèi)酯家族的一個成員。和該家族里已知的化合物不同，mandimycin與真菌細胞膜的一個新靶點相結(jié)合，因此能對多種耐受相關(guān)化合物的病原體起效。
該論文介紹，細菌演化出了能夠殺死真菌的自然產(chǎn)物，這些產(chǎn)物被用于開發(fā)人類用的抗真菌藥物，但其耐藥性非常普遍，傳統(tǒng)抗真菌藥物的開發(fā)策略(例如測試環(huán)境樣本中發(fā)現(xiàn)的自然產(chǎn)物的活性)帶來的回報越來越少，因為這些嘗試通常導(dǎo)致重新發(fā)現(xiàn)與已知靶點結(jié)合的化合物。
為尋找多烯大環(huán)內(nèi)酯家族能夠與不同靶點結(jié)合的新成員，論文共同通訊作者、中國藥科大學(xué)教授王宗強和同事及合作伙伴一起，通過篩選316123種細菌基因組，尋找新的基因簇，發(fā)現(xiàn)其中一個基因簇似乎與其他編碼多烯大環(huán)內(nèi)酯的基因簇演化得十分不同。
研究團隊開展后續(xù)實驗表明，該基因簇產(chǎn)物mandimycin不結(jié)合細胞膜上的麥角固醇(多烯大環(huán)內(nèi)酯的典型靶點)，而是結(jié)合真菌細胞膜上的多種磷脂。這一模式意味著，它能有效針對那些已耐受麥角固醇靶點抗真菌劑(如臨床使用的兩性霉素B)的真菌病原體。
《自然》同期發(fā)表國際同行專家的“新聞與觀點”文章認為，作者用動物感染模型測試了mandimycin對一系列真菌病原的效果，包括被世界衛(wèi)生組織列為一種首要真菌威脅的多重耐藥的耳念珠菌，發(fā)現(xiàn)mandimycin這種化合物相比兩性霉素B效果更強，腎毒性更低。
本項目研究團隊代表合影。王宗強 供圖王宗強教授表示，Mandimycin的發(fā)現(xiàn)不僅為基于“細菌逆向進化理論”挖掘具有全新作用機制的抗生素提供了有力支持，同時突破了傳統(tǒng)多烯類天然產(chǎn)物近幾十年來單一作用機制的固有認知，為多烯類藥物嚴重腎毒性帶來新的解決方案，更為耐藥真菌感染的治療提供了新的候選藥物分子。
他指出，憑借其獨特的結(jié)構(gòu)特征和新穎的作用靶點，Mandimycin展現(xiàn)出巨大的開發(fā)潛力，有望成為應(yīng)對臨床耐藥真菌感染的新一代抗生素。然而，鑒于其靶向磷脂的機制可能帶來的潛在副作用，研究團隊下一步將深入探究其毒理機制，并全面評估其臨床安全性與有效性。(完)